關(guān)于原料藥的研發(fā)
長(zhǎng)期困惑原料藥企業(yè):開發(fā) D？研究 R？
在申報(bào)制劑時(shí)，有時(shí)歐美國(guó)家需要原料藥的研發(fā)信息
因DMF及COS申請(qǐng)沒有強(qiáng)制要求提供，所以研發(fā)部分的國(guó)際化程度很弱
SFDA的注冊(cè)資料的要求往往經(jīng)常參考
現(xiàn)在美國(guó)已經(jīng)要求在DMF中的研發(fā)部分要參考ICH的Q11
關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)是發(fā)達(dá)國(guó)家常用的也是Q11的所圍繞的核心內(nèi)容
國(guó)內(nèi)-原料藥生產(chǎn)工藝的研究
原料藥生產(chǎn)工藝的研究
1)詳述采用路線的理由，說(shuō)明與文獻(xiàn)報(bào)道路線的區(qū)別與改進(jìn)情況
2)表述被比較的反應(yīng)路線及化學(xué)反應(yīng)式，包括反應(yīng)條件和收率
3)表述采用的反應(yīng)路線、化學(xué)反應(yīng)式(注明反應(yīng)條件和收率)及工藝流程圖
·表述詳細(xì)的操作步驟
·注明投料量(包括摩爾數(shù))、收率、可能雜質(zhì)或其他中間休、主要理化常數(shù)
·各步反應(yīng)的終點(diǎn)控制方法
·主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)圖譜
4)化學(xué)原料的來(lái)源、規(guī)格及標(biāo)準(zhǔn)
5)抗生素的菌種選育、發(fā)酵培養(yǎng)條件、提取工藝及收率
6)至少3批樣品的中試工藝及數(shù)據(jù)(包括設(shè)備、生產(chǎn)控制參數(shù)、投料量、中間體及成品數(shù)量及得率)
7)三廢處理草案或詳細(xì)的三廢處理方案
8)參考文獻(xiàn)
ICH CTD要求
3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制的描述
生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制的簡(jiǎn)要描述
生產(chǎn)工藝流程圖
生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述
生產(chǎn)批量和產(chǎn)率
3.2.s.2.6 工藝開發(fā)
以前的示例--確認(rèn)為主
兩相酯化
該反應(yīng)屬于兩相反應(yīng)，分地混和均勻影響反應(yīng)。因此，檢查認(rèn)攪拌轉(zhuǎn)速及反應(yīng)的完成度。
酯化反應(yīng)關(guān)鍵步驟控制的情況表
Q11包括9部分+示例
1、介紹
2、范圍
3、工藝開發(fā)
4、生產(chǎn)工藝和工藝控制的描述
5、起始物料、原料
6、質(zhì)控策略
7、工藝驗(yàn)證/評(píng)價(jià)
8、 生產(chǎn)工藝開發(fā)和相關(guān)信息CTD格式的提交
9、產(chǎn)品生命周期
10、示例
1. 介紹
討論稿：CTD 的第2部分如何做？
涉及CTD的 3.2.s的多個(gè)部分
和Q8,Q9和Q10密切相關(guān)
兩種不同研發(fā)方式：傳統(tǒng)的和進(jìn)步的。
傳統(tǒng)方式：利用重復(fù)性及檢測(cè)的符合性
進(jìn)步方式：風(fēng)險(xiǎn)管理及科學(xué)研究
針對(duì)單元操作
確立設(shè)計(jì)空間及質(zhì)控策略
提高管理自由度
傳統(tǒng)方式和進(jìn)步的方式不相互排斥
2.SCOPE 范圍
適用于原料藥（新）及其它。是ICH Q6A和 Q6B在范圍章節(jié)所定義的原料藥
某些產(chǎn)品官方可能要求按照該指南執(zhí)行
沒有包括官方批準(zhǔn)后的變更的要求
不適用于臨床研究階段的藥品研發(fā)資料的申報(bào)，但研究原則應(yīng)該應(yīng)用
3.生產(chǎn)工藝的開發(fā)
3.1總則
目的是得到能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品的工藝。
3.1.1 原料藥的質(zhì)量關(guān)乎制劑的質(zhì)量
原料藥的質(zhì)量要求依據(jù)制劑要求而定
原料藥的性質(zhì)影響制劑的QTPP
3.1.2 工藝開發(fā)工具
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 （Q9）。
知識(shí)管理（Q10）。
3.1.3 開發(fā)的方法
傳統(tǒng)的、進(jìn)步的、兩者兼有；
生產(chǎn)工藝的開發(fā)至少應(yīng)包括下列要素：確認(rèn)關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)；確立一個(gè)合適的工藝；確定一個(gè)質(zhì)控策略。
進(jìn)步的方法還應(yīng)再包括下述元素：系統(tǒng)的評(píng)價(jià)、理解、及精選工藝；
結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來(lái)建立合適的質(zhì)控策略--包括設(shè)計(jì)空間和/或?qū)崟r(shí)放行等；持續(xù)改進(jìn)并在產(chǎn)品的整個(gè)生命鏈條中得以進(jìn)步。
簡(jiǎn)單的試驗(yàn)，得到如下的圖表關(guān)系，顯示中間E的水分及時(shí)間對(duì)水解物產(chǎn)生的影響
傳統(tǒng)的方法
采用傳統(tǒng)的方法時(shí)，上述信息用以確認(rèn)一個(gè)可接受的水分含量和回流時(shí)間的范圍，以達(dá)到水解物符合0.30%的限度。典型情況是設(shè)定某個(gè)目標(biāo)值和最大允許值，如：
將中間體E干燥至最大水分值 1.0%。
目標(biāo)的回流時(shí)間是1.5個(gè)小時(shí)，最大回流時(shí)間是4小時(shí)。
上面的水解反：二級(jí)反應(yīng)，公式：
[F]是指中間體F的濃度
先進(jìn)的方法
對(duì)于二級(jí)反應(yīng)方程，通過(guò)積分來(lái)進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明：
3.1.4 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)：
產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物、或微生物的性質(zhì)或特征
變化會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量
關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的列表會(huì)發(fā)展
典型的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)：
影響鑒別、純度、生物活性、影響穩(wěn)定性
生物制品和原料藥關(guān)連度高
雜質(zhì)：是一類重要的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
復(fù)雜的產(chǎn)品：關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的確認(rèn)有一定難度
3.1.5 建立物料性質(zhì)、工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的關(guān)系
生產(chǎn)工藝研發(fā)過(guò)程中應(yīng)該確認(rèn)哪些物料性質(zhì)及工藝參數(shù)應(yīng)該進(jìn)行控制
處于工藝上游和下游的物料區(qū)分
工藝過(guò)程的去除能力
可檢測(cè)能力。
傳統(tǒng)的方法：批生產(chǎn)歷史和一些單變量試驗(yàn)
進(jìn)步的方法：
透徹的理解各種影響&甄別潛在的工藝參數(shù)的變異來(lái)源
哪些物料性質(zhì)和工藝參數(shù)產(chǎn)生最大的影響
設(shè)計(jì)空間示例--化藥
設(shè)計(jì)&實(shí)驗(yàn)
機(jī)制研究
分析和評(píng)價(jià)數(shù)據(jù):建立合適的范圍，設(shè)計(jì)空間。
開發(fā)出小規(guī)模的模型--輔助進(jìn)行工藝研究。
3.1.6 設(shè)計(jì)空間
適用ICH Q8制劑研究的設(shè)計(jì)空間
所得工藝都要驗(yàn)證
化藥的設(shè)計(jì)空間主要的著眼點(diǎn)
每一步工藝過(guò)程中雜質(zhì)的構(gòu)成、轉(zhuǎn)歸、去除
設(shè)計(jì)空間示例--生物制品
3.2 工藝研發(fā)信息的提交
主要在3.2.s.2.6
許多信息融入各個(gè)部分
在組織工藝開發(fā)的信息時(shí)邏輯性、易讀、易理解
允許不同的方式提供研發(fā)信息，
給出的建議要參考
3.2.1 總體的研發(fā)總結(jié)
總結(jié)開始：
敘述工藝開發(fā)的重要節(jié)點(diǎn)（里程碑）
解釋--保證原料藥達(dá)到預(yù)期質(zhì)量的關(guān)系
總結(jié)中要包括下面的所列的項(xiàng)目：
原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)列表
生產(chǎn)工藝和質(zhì)控策略的發(fā)展階段的描述
影響性物料性質(zhì)和工藝參數(shù)簡(jiǎn)介
設(shè)計(jì)空間的開發(fā)簡(jiǎn)介；
下面的內(nèi)容緊跟著工藝研發(fā)總括之后編寫
3.2.2 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
應(yīng)該列出原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
合理解釋
說(shuō)明有些看似重要參數(shù)沒有列入原因
可能涉及到藥學(xué)開發(fā)部分(如： 3.2.P.2.1,制劑的成分)
3.2.3 生產(chǎn)工藝的歷史
工藝發(fā)展過(guò)程的描述
時(shí)間順序：直至商業(yè)化工藝
體現(xiàn)申請(qǐng)的準(zhǔn)備過(guò)程
提供關(guān)鍵變更的描述和討論
變更原因解釋
變更對(duì)原料藥質(zhì)量影響分析
對(duì)于生物技術(shù)產(chǎn)品或生物制品
更多內(nèi)容參考Q5E
可以包括臨床前研究和臨床研究
3.2.4 生產(chǎn)的開發(fā)研究
工藝確立--進(jìn)行了哪些研究及風(fēng)險(xiǎn)分析（可采用表格的形式）。
列出的每一項(xiàng)研究和風(fēng)險(xiǎn)分析--標(biāo)出目的/用途
提交研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)：研究目的、收集的數(shù)據(jù)、進(jìn)行的分析、形成的結(jié)論、對(duì)工藝研究或進(jìn)一步工藝研究的影響。
聯(lián)系到所建議的商業(yè)化生產(chǎn)工藝操作條件（3.2.S.2.2）。
4. 生產(chǎn)工藝和工藝控制的描述
生產(chǎn)工藝描述：申請(qǐng)人的一種承諾
提供工藝流程圖和對(duì)每一步的詳細(xì)描述
指明中控、設(shè)計(jì)空間。
復(fù)雜產(chǎn)品的設(shè)計(jì)空間 （比如生物制品）:
可以提交以后在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)情況
生物制品--比較復(fù)雜
批次劃分
批量及批數(shù)量
5. 起始物料和原料的選擇
5.1 總則
5.1.1 合成原料藥的起始物料選擇
開始階段（起始物料前）：
物料的性質(zhì)及操作條件的變化對(duì)于原料藥的質(zhì)量影響不大
“幾步”風(fēng)險(xiǎn)：
原料藥的物理性質(zhì)
其雜質(zhì)的構(gòu)成、轉(zhuǎn)歸、去除
原料藥的物理特性都發(fā)生在最后步驟
工藝前期雜質(zhì)更多機(jī)會(huì)可以去除,但少數(shù)不是
官方評(píng)價(jià)控制是否充分
影響雜質(zhì)概況的生產(chǎn)步驟應(yīng)該包括于（3.2.S.2.2）。
原料藥合成每一支，起始物料開始便適用Q7
起始物料
原料藥的關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)片段
化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)明確；未分離的中間體不適合
成鹽、成酯或其它簡(jiǎn)單的衍生物時(shí)，可以認(rèn)為是試劑。
應(yīng)該通盤考慮，而不是孤立地采用。
5.1.2 半合成原料藥起始物料的選擇
半合成原料藥：兼有化學(xué)合成和生物來(lái)源成分（如來(lái)自發(fā)酵或提取自植物原料）。
情況1：源物料的工藝開始（微生物或植物原料）。
情況2：從分離的中間體開始
夠符合上述起始物料選擇原則
性質(zhì)及雜質(zhì)可檢測(cè)
發(fā)酵物、植物原材料及浸提過(guò)程影響可控
微生物污染和其它的污染可控
5.1.3 生物制品的原料的選擇
細(xì)胞庫(kù)是生物制品生產(chǎn)的起始點(diǎn)。關(guān)于細(xì)胞庫(kù)的描述在ICH指南Q5A,Q5B,和Q5D中。
5.2 起始物料或源物料的信息提供
寫明起始物料或源物質(zhì)
提供合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
闡明理?yè)?jù)
5.2.1 合成原料藥起始物料選擇的合理性說(shuō)明
根據(jù)總原則來(lái)做，包括下述信息：
檢測(cè)起始物料中雜質(zhì)的能力
雜質(zhì)的轉(zhuǎn)歸和去除
整個(gè)質(zhì)控策略中起的作用
提供一個(gè)當(dāng)前的工藝流程圖，清楚的標(biāo)明起始物料。
商業(yè)可得物料做為起始物料時(shí)--不必要闡明。
購(gòu)入后加精制的：進(jìn)廠物料和精制后物料都制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
5.2.2 半合成原料藥的起始物料的合理性說(shuō)明
當(dāng)分離所得中間體作為起始物料時(shí)：
用5.1.1的原則進(jìn)行闡明。
否則：需要從源物質(zhì)開始進(jìn)行原料藥的工藝描述（微生物或植物原料），源物料要經(jīng)過(guò)合適地質(zhì)量確認(rèn)。
5.2.3 生物制品的源物料的確認(rèn)參照ICH Q5A, Q5B和Q5D。
6. 質(zhì)控策略
6.1 一般原則
質(zhì)控策略：計(jì)劃所要進(jìn)行的一系列的檢測(cè)和控制
先進(jìn)、傳統(tǒng)的、兼而的方式---都要有一個(gè)相應(yīng)的質(zhì)控策略。
質(zhì)控策略可以包括（但不限于）下述內(nèi)容：
物料的質(zhì)控: 原料、起始物料、中間體、試劑、內(nèi)包材等
工藝中所隱含的控制--步驟、順序
中控（包括中控檢測(cè)和工藝參數(shù)）；
原料藥的檢測(cè)（如放行測(cè)定）。
6.1.1 開發(fā)一個(gè)質(zhì)控策略的方法
可以用組合的方法
一部分采用傳統(tǒng)的方法
另一部分采用先進(jìn)的方法
傳統(tǒng)的方法
基于觀測(cè)的數(shù)據(jù)
所定的調(diào)定點(diǎn)和操作范圍比較窄。
先進(jìn)的方法：
工藝和產(chǎn)品深刻的認(rèn)識(shí)
其變動(dòng)來(lái)源甄別更清楚
在對(duì)付變動(dòng)性時(shí)更加靈活
6.1.2 開發(fā)質(zhì)控策略的考慮
質(zhì)控策略可以用中控替代最后檢測(cè)
應(yīng)該提供和終產(chǎn)品檢測(cè)相同的保證度
一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)考慮執(zhí)行一個(gè)或執(zhí)行多處控制和難度有關(guān)
終產(chǎn)品檢測(cè)不足時(shí)
增加另外的質(zhì)控點(diǎn)（如再加一個(gè)質(zhì)量參數(shù)和中控）
原材料的質(zhì)量要求
適合其預(yù)期的用途
前工序和后工序不同
6.2 質(zhì)控策略的遞交
將每一質(zhì)控策略元素詳細(xì)描述
表格形式體現(xiàn)總體質(zhì)控策略（輔助質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性說(shuō)明）
單獨(dú)的質(zhì)控元素是建議描述于各個(gè)合適的部分，這包括：
生產(chǎn)工藝描述和過(guò)程控制(3.2. S.2.2)；
物料控制(3.2.S.2.3)；
關(guān)鍵步驟和中間體控制(3.2.S.2.4)；
包材密閉系統(tǒng)(3.2.S.6)；
原料藥的控制(3.2.S.4).
7. 工藝驗(yàn)證/評(píng)價(jià)
7.1 一般原則
工藝驗(yàn)證（PV）：
文件化的證據(jù)
規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)--重復(fù)合格產(chǎn)品
工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)收集的范圍：
從工藝設(shè)計(jì)階段直到生產(chǎn)階段
其過(guò)程包括：
收集數(shù)據(jù)、評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)
采用科學(xué)的證據(jù)證明
原料藥的生產(chǎn)工藝應(yīng)該在商業(yè)生產(chǎn)前進(jìn)行驗(yàn)證
提交要求：
生物制品或原料藥的無(wú)菌加工及滅菌工藝--申請(qǐng)資料中（3.2.S.2.5）
于非無(wú)菌原料藥--不包括在申報(bào)資料中
工藝驗(yàn)證具體要有幾個(gè)批次：
（1）待驗(yàn)證的工藝的復(fù)雜性；
（2）工藝變異的水平；
（3）實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的數(shù)量和/或?qū)τ谀骋还に囍R(shí)的了解。
傳統(tǒng)的驗(yàn)證之外，持續(xù)的工藝確認(rèn)（ICH Q8）也可以作為工藝驗(yàn)證方案：應(yīng)用在商業(yè)生產(chǎn)的初期，持續(xù)進(jìn)步過(guò)程所做的工藝變更
7.2 生物制品特殊原則
申報(bào)的工藝驗(yàn)證通常包含商業(yè)規(guī)模和小規(guī)模的研究。
小規(guī)模研究能適當(dāng)?shù)拇砩虡I(yè)規(guī)模時(shí)，減少商業(yè)生產(chǎn)批次
科學(xué)的基礎(chǔ)或指南有規(guī)定時(shí)，可只采用小規(guī)模生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證（如，病毒去除）
產(chǎn)品及工藝中可能引入的污染（如從人或動(dòng)物原料帶來(lái)的病毒）的去除能力也應(yīng)該進(jìn)行研究。
色譜柱的生命周期的研究可以包含于小規(guī)模模型試驗(yàn)的研究中，但數(shù)據(jù)需要在商業(yè)生產(chǎn)中進(jìn)行確認(rèn)。
對(duì)于商業(yè)生產(chǎn)的體外細(xì)胞年齡的限度應(yīng)該進(jìn)行評(píng)價(jià)。請(qǐng)參照Q5B和Q5D。
在應(yīng)用平臺(tái)生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)時(shí)，要證明質(zhì)控策略的適合性
整規(guī)模的驗(yàn)證數(shù)據(jù)提交時(shí)，包括生產(chǎn)場(chǎng)地及工藝生產(chǎn)信息。
8. 生產(chǎn)工藝開發(fā)和相關(guān)信息CTD格式的提交
采用先進(jìn)方法時(shí)：沒有明確CTD體現(xiàn)位置
通常在3.2.S.2.6部分中提交。
獲得的其它信息，在CTD不同位置體現(xiàn)
申請(qǐng)文件以外，其它一些方面（如生命環(huán)管理，持續(xù)進(jìn)步等）融入申請(qǐng)人的藥品質(zhì)量管理體系中。
8.1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和工藝開發(fā)
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于工藝開發(fā)和生產(chǎn)的各個(gè)階段。
在3.2.S.2.6中進(jìn)行總結(jié)，指導(dǎo)和詮釋開發(fā)時(shí)支持做出決定的一些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)
8.2 關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)
原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)，原因闡述: 3.2.S.2.6
研究支持性數(shù)據(jù):包含在CTD格式的其它部分
關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的和制劑:藥物制劑研發(fā)部分（3.2.P.2.1，制劑的組分）
8.3 設(shè)計(jì)空間
作為工藝元素--工藝和工藝控制的部分（3.2.S.2.2）
另外信息--在關(guān)鍵步驟和中間體部分（3.2.S.2.4）
總結(jié)和描述工藝研發(fā)中設(shè)計(jì)空間:工藝研發(fā)部分(3.2.S.2.6)
設(shè)計(jì)空間和整體質(zhì)控策略的關(guān)系:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明(3.2.S.4.5)
8.4 質(zhì)控策略
綜合整體的原料質(zhì)控策略:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明（3.2.S.4.5）
其它詳細(xì)的信息:
物料的控制、過(guò)程控制、及原料藥的質(zhì)量控制仍然需要在相應(yīng)的部分提供(如 3.2.S.2.2部分、3.2.S.2.3部分、和3.2.S.2.4部分)。
質(zhì)控策略的發(fā)展過(guò)程也應(yīng)該在工藝研發(fā)這部分提供 (3.2.S.2.6)
9. 生命周期管理
ICH Q10的生命周期階段科學(xué)地和基于風(fēng)險(xiǎn)管理--整個(gè)產(chǎn)品生命持續(xù)進(jìn)步
知識(shí)管理--貫穿研發(fā)階段、商業(yè)生產(chǎn)階段直至停止
工藝的發(fā)展和改進(jìn)-持續(xù)的過(guò)程
質(zhì)量回顧--重要工具：
可以用來(lái)進(jìn)一步提高對(duì)工藝的理解和工藝的性能
進(jìn)一步調(diào)整質(zhì)控策略以保證原料藥的質(zhì)量
系統(tǒng)的知識(shí)管理--共享
以后的某些變更如何控制：生物制品的工藝參數(shù)如何管理，見例2.
變更--應(yīng)將變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)
所有的變更應(yīng)該是內(nèi)部質(zhì)量體系管理的一部分。在設(shè)計(jì)空間內(nèi)移動(dòng)，不需要申報(bào)變更
變更涉及到申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)該按照要求進(jìn)行申。
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