血腦屏障

大約在一百年前就已發(fā)現(xiàn)，給動物注入活性染料，全身組織都染上色而唯獨(dú)腦組織卻不染色。

但是如果把染料直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，則腦組織迅速被染色。

以后的大量實(shí)驗(yàn)研究表明，有些物質(zhì)完全不能由血進(jìn)入腦組織間液；有些物質(zhì)進(jìn)入很緩慢；而有些物質(zhì)的進(jìn)入頗為迅速。

總之，在血-腦之間有一種選擇性地阻止某些物質(zhì)由血人腦的“屏障（barrier)”存在，稱為血腦屏障(BBB)。

血腦屏障的功能在于保證腦的內(nèi)環(huán)境的高度穩(wěn)定性，以利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能活動，同時能阻止異物(微生物、毒素等)的侵入而有保護(hù)作用。

一、血腦屏障的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

血腦屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)是腦的毛細(xì)血管，它與其他組織中的毛細(xì)血管不同，有以下三個特點(diǎn)：

(1)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互“焊接”得十分緊密，不象其他組織毛細(xì)血管壁那樣有較大的縫隙；

(2)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外的基底膜(basement membrane)是連續(xù)的；

(3)毛細(xì)血管壁外表面積的85%都被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的終足所包繞。

由此可見，物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織間液要穿越較多的層次，包括脂性的(質(zhì)膜)和非脂性的(基底膜)膜的結(jié)構(gòu)。

其中，穿越毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是關(guān)鍵性的步驟。

與其他組織，譬如肌肉組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞相比較，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞飲作用(pinocytosis)很微弱。

因此，對腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞來說，借胞飲作用轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)(大分子和電解質(zhì))的能力是很有限的，這就更加強(qiáng)了腦毛細(xì)血管壁的屏障功能。

二、物質(zhì)通過血腦屏障的方式

物質(zhì)可以通過擴(kuò)散(diffusion)或 載體 轉(zhuǎn)運(yùn)(mediated transport)的方式由血液進(jìn)入腦組織，從腦組織進(jìn)入血液。

以擴(kuò)散方式通過血腦屏障的物質(zhì)最主要的是水和氣體。

靜脈注入重水(D2O)的示蹤實(shí)驗(yàn)表明，腦中水分子交換的半壽期為12-25秒。

水可以根據(jù)血漿滲透壓的改變而自由進(jìn)出腦組織。

臨床上采用靜脈注入甘露醇一類的物質(zhì)，提高血漿滲透壓，可使腦脫水以降低顱內(nèi)壓，O2、CO2、N2O等氣體以及揮發(fā)性麻醉劑亦可迅速擴(kuò)散進(jìn)入腦組織。

脂溶性物質(zhì)及脂溶劑容易透過親脂性的質(zhì)膜，因而也能迅速擴(kuò)散入腦，已知擴(kuò)散最快的物質(zhì)是乙醇。

葡萄糖、氨基酸和各種離子是靠 載體 轉(zhuǎn)運(yùn)的。

由于葡萄糖 載體 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的立體特異性(stereospecificity)，只有D－葡萄糖才能進(jìn)入腦，而L－型的則不能。

各種氨基酸進(jìn)入腦組織的快慢不同，這與有無相應(yīng)的氨基酸載體以及載體的量與質(zhì)(特異性)有關(guān)。

引人注目的是凡營養(yǎng)上必需的氨基酸大都轉(zhuǎn)運(yùn)迅速，而難以越過血腦屏障的都是非必需氨基酸。

各種離子的轉(zhuǎn)運(yùn)快慢也不同，但都比進(jìn)出其他組織的速度慢得多。

可擴(kuò)散入腦的物質(zhì)一旦解離形成離子則越過血腦屏障的速度減慢，例如NH3、水楊酸(未解離者)、CO2分別較NH＋4、水楊酸根、HCO3－進(jìn)入腦組織快。

H＋的轉(zhuǎn)運(yùn)也很慢，與CO2的迅速擴(kuò)散呈鮮明對比。

注意到這個特點(diǎn)對理解血液pH與腦組織pH的不一致很重要，即血液的Pco2比血液pH更能反映腦組織的酸堿度。

當(dāng)用堿性藥物(NaHCO3)糾正 糖尿病 酸中毒時要謹(jǐn)慎，因?yàn)镃O2的擴(kuò)散比HCO3－的進(jìn)入腦組織要快，這就有可能使腦組織的pH進(jìn)一步下降。

三、影響因素

物質(zhì)通過血腦屏障的難易取決于兩方面的影響因素：一是物質(zhì)本身的性質(zhì)和狀態(tài)；另一是血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能。

(一)物質(zhì)的親脂性與親水性

細(xì)胞膜是以類脂為基礎(chǔ)的雙分子層結(jié)構(gòu)，所以凡是親脂性強(qiáng)的物質(zhì)就易于透過細(xì)胞膜；反之，親水性強(qiáng)者則不易透過。

而物質(zhì)的親脂性與親水性又取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)：含極性基團(tuán)多者親水性強(qiáng)；含疏水基團(tuán)多者則極性小而親脂性強(qiáng)。

亦即物質(zhì)的極性與親脂性之間呈負(fù)相關(guān)。

在藥物學(xué)上應(yīng)用這一原理，可以把某些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物進(jìn)行化學(xué)修飾，降低其極性，增強(qiáng)其親水性，使其能更迅速地透過血腦屏障，從而提高藥物的療效。

例如把巴比妥轉(zhuǎn)變?yōu)楸桨捅韧锥岣叽呙咚幍男Ч?/span>

(二)與血漿蛋白的結(jié)合

在一般組織的毛細(xì)血管，親水性物質(zhì)大多通過內(nèi)皮細(xì)胞之間的縫隙并越過基底膜而進(jìn)入組織內(nèi)(通透性，permeability)。

但是，如前所述，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間“焊接”十分緊密，通透性較小，實(shí)驗(yàn)證明，分子量大于2，000的物質(zhì)即不能由內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)接處通過。

因此，與血漿蛋白結(jié)合的物質(zhì)就難以通過血腦屏障，而實(shí)際上血漿中的許多物質(zhì)(激素、脂肪酸、膽紅素等)又都是與血漿蛋白結(jié)合而運(yùn)輸?shù)模捎谖镔|(zhì)與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，所以結(jié)合與解離的動態(tài)平衡直接影響到物質(zhì)通過血腦屏障的速度。

例如患高膽紅素血癥(參看肝臟生化)的嬰兒，血中膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，從而防止膽紅素進(jìn)入腦組織造成損害。

但是如果此時給以磺胺類藥物。

由于后者能同膽紅素競爭與血漿蛋白的結(jié)合，使大量游離的膽紅素(親脂性)迅速通過血腦屏障，可引起嚴(yán)重的后果。

(三)載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)

腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上有多種載體蛋白，能促進(jìn)一些本來難以通過血腦屏障的極性分子的轉(zhuǎn)運(yùn)。

已經(jīng)肯定的載體系統(tǒng)有：

(1)已糖載體；

(2)中性氨基酸載體；

(3)堿性氨基酸載體；

(4)短鏈單羧酸載體等。

葡萄糖載體具有較強(qiáng)的特異性已如前述。

此外，甘露糖亦能較快進(jìn)入腦組織，半乳糖次之，　而果糖則很難通過血腦屏障。

由于缺乏酸性氨基酸載體，所以谷氨酸和天門冬氨酸是難以通過血腦屏障的。

必需氨基酸特別是芳香族的和支鏈的最容易通過血腦屏障，蛋氨酸的通過亦較迅速。

盡管能通過血腦屏障的氨基酸甚多，但已發(fā)現(xiàn)的氨基酸載體卻只有少數(shù)幾個，因此，至少有些氨基酸載體的特異性不是很強(qiáng)的，于是就有可能出現(xiàn)競爭的現(xiàn)象。

例如，患先天性苯丙酮酸尿癥(phenylketonuria,PKU)的小兒，血中苯丙氨酸濃度太高，影響色氨酸進(jìn)入腦組織，導(dǎo)致小兒腦發(fā)育不全。

(四)生物轉(zhuǎn)化作用

某些物質(zhì)在通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞時將遭受到胞漿內(nèi)酶系統(tǒng)的作用而被破壞，所以即使能進(jìn)入毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的物質(zhì)也不一定都能通過血腦屏障而進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有單胺氧化酶(MAO)可使屬于單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)(如兒茶酚胺，5－羥色胺等，見后)氧化分解，又γ－氨基丁酸(GABA)雖然可被腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝入，但卻又遭受細(xì)胞內(nèi)GABA轉(zhuǎn)氨酶的作用而被破壞，如果用β－氨基乙酸抑制該酶則GABA是可以進(jìn)入腦組織的。

腦毛細(xì)血管壁內(nèi)的這種生物轉(zhuǎn)化作用加強(qiáng)了血腦屏障的屏蔽功能，使腦組織的內(nèi)環(huán)境免受血液中化學(xué)成份驟然變動的影響。

(五)發(fā)育的影響

新生兒血腦屏障發(fā)育不全，通透性較高。

正在迅速生長的腦組織對某些積極進(jìn)行代謝的物質(zhì)攝取率大增，這可能是由于轉(zhuǎn)運(yùn)本身加快，也可能是由于代謝物的高轉(zhuǎn)換率所致。

此外，腦的不同區(qū)域的血腦屏障也存在著差別。

病理情況下，例如血管性腦水腫、腦腫瘤、以及電離輻射損傷等均可發(fā)生血腦屏障通透性的增高。

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