研究發(fā)現(xiàn)代謝物胸腺嘧啶小分子可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向中性粒細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)化
中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所范祖森課題組報(bào)道了代謝物胸腺嘧啶小分子可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向中性粒細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)化。
中性粒細(xì)胞由骨髓造血干細(xì)胞向下游分化形成，是人體內(nèi)循環(huán)白細(xì)胞中數(shù)量最多的一群，也是機(jī)體抵御入侵病原體的第一道防線。向炎癥部位聚集時(shí)，中性粒細(xì)胞通過胞吞作用、脫顆粒釋放抗菌分子、形成胞外陷阱等主要效應(yīng)來清除病原體。
此外，中性粒細(xì)胞也通過分泌細(xì)胞因子來參與宿主免疫反應(yīng)。已有臨床數(shù)據(jù)顯示，中性粒細(xì)胞的先天缺陷，如Kostmann綜合征所致中性粒細(xì)胞缺乏癥患者，會(huì)因重度感染引發(fā)敗血癥、感染性休克和多器官衰竭，從而導(dǎo)致致命的后果。
而當(dāng)前，針對(duì)這種狀況臨床仍然主要依靠經(jīng)驗(yàn)性的抗生素治療。粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的免疫治療，和從健康供者獲得供體粒細(xì)胞進(jìn)行異體細(xì)胞治療雖可使感染和敗血癥的發(fā)生率減低，但這些細(xì)胞成分產(chǎn)品具有可能的感染傳播，輸血反應(yīng)和人類白細(xì)胞抗原同種異體免疫等風(fēng)險(xiǎn)，其應(yīng)用大大受到限制。近年來再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，讓由自體誘導(dǎo)解決細(xì)胞來源問題成為可能。
體細(xì)胞重編程技術(shù)發(fā)展到今天，通過導(dǎo)入命運(yùn)決定的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子組合，除可將終末分化的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS）外，在特定的條件下，還能夠?qū)崿F(xiàn)由終末分化的成纖維細(xì)胞或B細(xì)胞向神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞、紅細(xì)胞等單一細(xì)胞譜系的直接轉(zhuǎn)分化，從而規(guī)避了iPS細(xì)胞應(yīng)用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。小分子化合物組合誘導(dǎo)重編程和命運(yùn)轉(zhuǎn)化的方案具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、便于時(shí)間和濃度的精確可控等優(yōu)勢(shì)，較之轉(zhuǎn)錄因子外源基因的導(dǎo)入更適用于未來的臨床應(yīng)用。
研究發(fā)現(xiàn)代謝物胸腺嘧啶小分子可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向中性粒細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)化。誘導(dǎo)形成的中性粒細(xì)胞（iNeu）具備粒細(xì)胞譜系的典型形態(tài)和表達(dá)譜特征，以及中性粒細(xì)胞的功能，能夠正常誘導(dǎo)粘附、遷移及吞噬細(xì)菌。
進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)分化過程的表達(dá)譜測(cè)序分析及熒光示蹤，證明了胸腺嘧啶誘導(dǎo)了成纖維細(xì)胞向中性粒細(xì)胞的直接轉(zhuǎn)分化，并不經(jīng)過iPS或造血干祖細(xì)胞階段。經(jīng)過iNeu細(xì)胞長(zhǎng)期多次移植的受體鼠造血系統(tǒng)維持正常，體內(nèi)未見腫瘤發(fā)生，初步證明了iNeu應(yīng)用于體內(nèi)的安全性。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，胸腺嘧啶的下游代謝產(chǎn)物干預(yù)了細(xì)胞的TCA循環(huán)，促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)α-酮戊二酸的積累，從而提高了Tet3雙加氧酶DNA去甲基化活性，增強(qiáng)下游Cebpδ及 Rfx1轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，決定細(xì)胞向粒細(xì)胞譜系的轉(zhuǎn)分化。我們的發(fā)現(xiàn)為體外獲得中性粒細(xì)胞用于感染性疾病及粒細(xì)胞減少癥等疾病的治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
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