頂刊發(fā)文！肥胖引發(fā)腸道菌群GABA耗竭，驅(qū)動代謝重編程促進(jìn)結(jié)直腸癌

2026 年 7 月 27 日，《Nature Communications》發(fā)表開放獲取研究論文。該研究系統(tǒng)揭示肥胖狀態(tài)下腸道菌群代謝改變促癌新機(jī)制：肥胖誘導(dǎo)腸道菌群 γ- 氨基丁酸（GABA）合成能力下降、腸道內(nèi) GABA 耗竭，進(jìn)而重塑腸道上皮與腫瘤細(xì)胞代謝模式，推動結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展。

全球肥胖人群持續(xù)增長，大量流行病學(xué)證據(jù)證實肥胖是結(jié)直腸癌獨立高危因素。肥胖個體腸道微生態(tài)紊亂，慢性低度炎癥、脂質(zhì)代謝異常共同營造促腫瘤微環(huán)境，但從肥胖到結(jié)直腸癌演進(jìn)的完整分子鏈條尚未完全闡明。

腸道菌群可產(chǎn)生多種信號代謝物，參與調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)、上皮細(xì)胞增殖、腫瘤細(xì)胞代謝。γ- 氨基丁酸（GABA）不僅是中樞神經(jīng)遞質(zhì)，也是腸道菌群重要代謝產(chǎn)物，能夠調(diào)控腸道上皮能量代謝、免疫穩(wěn)態(tài)。既往研究提示 GABA 具備潛在抑癌作用，然而肥胖是否影響腸道菌群來源 GABA 水平，GABA 缺失如何調(diào)控結(jié)直腸腫瘤進(jìn)展，缺少直接體內(nèi)實驗證據(jù)。

研究團(tuán)隊結(jié)合臨床人群樣本、肥胖小鼠結(jié)直腸癌模型開展多層次驗證。臨床隊列數(shù)據(jù)顯示，肥胖結(jié)直腸癌患者腸道菌群合成 GABA 能力顯著降低，腸腔 GABA 含量明顯低于正常體重人群。動物實驗證實，高脂飲食誘導(dǎo)肥胖后，小鼠腸道產(chǎn) GABA 菌群豐度下降，腸道 GABA 耗竭，結(jié)直腸腫瘤發(fā)生率升高、腫瘤負(fù)荷增大。

機(jī)制層面，腸道 GABA 缺失會解除對腫瘤細(xì)胞代謝通路的抑制，驅(qū)動腫瘤細(xì)胞發(fā)生代謝重編程：糖酵解、谷氨酰胺分解等促增殖代謝通路持續(xù)激活，滿足腫瘤快速增殖的物質(zhì)與能量需求。補(bǔ)充外源性 GABA，或是定植產(chǎn) GABA 益生菌，能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞異常代謝，抑制腫瘤生長。

進(jìn)一步驗證表明，菌群來源 GABA 通過作用于腸道上皮及腫瘤細(xì)胞 GABA 受體，調(diào)控下游代謝信號網(wǎng)絡(luò)。肥胖?jǐn)_亂腸道菌群結(jié)構(gòu)，直接破壞內(nèi)源性 GABA 供給，形成 “肥胖 — 菌群失調(diào) —GABA 匱乏 — 代謝重編程 — 腫瘤進(jìn)展” 的惡性循環(huán)。

研究創(chuàng)新價值

第一，首次建立肥胖狀態(tài)下腸道菌群 GABA 耗竭促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展的完整機(jī)制，闡明菌群代謝物介導(dǎo)肥胖與結(jié)直腸癌關(guān)聯(lián)的新模式。

第二，拓展 GABA 在腸道腫瘤領(lǐng)域的功能認(rèn)知，證實腸道菌群源性 GABA 是維持腸道穩(wěn)態(tài)、抑制結(jié)直腸腫瘤的關(guān)鍵保護(hù)性代謝分子。

第三，從代謝重編程角度解釋肥胖促癌機(jī)理，區(qū)別于傳統(tǒng)慢性炎癥理論，完善肥胖相關(guān)腫瘤發(fā)病理論體系。

第四，提供可轉(zhuǎn)化干預(yù)方向：通過補(bǔ)充產(chǎn) GABA 益生菌、膳食調(diào)控提升腸道 GABA 水平，有望用于肥胖人群結(jié)直腸癌一級預(yù)防。

這項研究證實，肥胖造成腸道菌群合成 GABA 能力下降，腸道 GABA 耗竭誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝重編程，加速結(jié)直腸癌進(jìn)展。該研究打通肥胖、腸道微生態(tài)代謝與結(jié)直腸癌之間的調(diào)控鏈條，明確菌群源性 GABA 是重要腸道保護(hù)因子。