抗生素中間體及發酵類藥物——多菌株環境的交叉污染

多菌株車間的交叉污染風險

抗生素發酵車間往往同時運行多個品種，不同品種使用不同的生產菌株。車間環境中的噬菌體一旦形成了針對某一菌株的本底，就會反復發作。不同品種的消毒滅菌規程未必通用，種子間的分區管理、器具的專用化要求極高。

歷史教訓

自1947年首先報道鏈霉素發酵受噬菌體侵染以后，金霉素、氯霉素、紅霉素、土霉素等抗生素發酵也相繼遭受到噬菌體的侵襲。安陽制藥二廠四環素發酵在1973年和1974年冬末春初，曾兩次受到嚴重噬菌體污染，生產蒙受極大損失。合肥制藥廠1973年至1976年相繼發生四環素噬菌體污染，造成大面積感染，三年多來受噬菌體干擾而影響的罐批達40多罐。

噬菌體的環境適應性

從國內一些工廠中分離到的噬菌體具有幾個特征：形態基本相似，屬于同一血清型；對pH值有廣泛的適應性，對熱抵抗力較強。這些特性決定了常規的溫控和pH調控難以有效阻斷噬菌體的傳播。

GMP合規壓力

發酵法制酶和發酵法生產原料藥兩個過程均必須遵照執行相應的GMP基本條款，如ICH Q7的第18章節和中國GMP2010年版附錄原料藥中第10章采用傳統發酵工藝生產原料藥的特殊要求。染菌不僅影響生產，更直接影響GMP合規。

防控要點

種子間的分區管理，不同菌株的器具專用化。環境監測的指示菌要用不同生產菌分別做?；罹w排放嚴格管控。選育抗噬菌體菌株是根本出路——通過菌株改造給生產菌裝上免疫系統。