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表觀遺傳學
發布日期：2025-12-04 16:58:39


表觀遺傳學


作為科研人員，我們一定知道中心法則，它為我們揭示了絕大多數生命遺傳的秘密。在研究領域中，遺傳學課題歷來熱門不減，一路高歌，這和其背后應用是分不開的，而表觀遺傳學的發現，使中心法則變得更加豐富和復雜。


近來，表觀遺傳學逐漸走熱，也慢慢亮相于應用技術當中（表觀蛋白組學等），尤其是醫藥開發中，其潛力不容小覷。



（官網截圖）
Part.01
 表觀遺傳學是什么

康拉德·沃丁頓在1942年提出了 “表觀遺傳學”這一術語，他將古希臘詞“Epigenesis”（指生物體由未分化的卵細胞逐漸發育而成）與“Genetics”（遺傳學）結合，從此也讓人們意識到了基因型和表型的存在。
總的來說，表觀遺傳學是一門研究在不改變DNA序列的情況下，基因表達如何被可遺傳地調控的科學。它如同一個基因表達的調控開關，通過一系列的化學修飾來調控基因的“開啟”或“關閉”，從而影響細胞的功能和命運。
換言之，它是遺傳學的另外一種補充，即使不同遺傳物質，后續的外在表達也會出現天壤之別。
比如，同卵雙胞胎起源于同一個受精卵，擁有100%相同的遺傳物質，隨著年齡增長，尤其是當他們生活在不同的環境（不同的飲食、壓力、毒素暴露、生活習慣）中時，他們體內的表觀遺傳修飾會逐漸產生差異。從現在的一些已知研究結果來講，環境因素可能改變了他們身體細胞內的DNA甲基化模式和組蛋白修飾。
所以，盡管他們基因相同，但到了中年或老年，一個人可能患上了某種疾病（如癌癥或糖尿病），而另一個卻很健康，同時他們的外貌、體態甚至性格差異也可能越來越大。




Part.02
 經典研究手段
表觀遺傳學涉及多種機制，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質結構及重塑、非編碼RNA及RNA修飾等，這些機制可以在不同程度上調控基因的活性和表達模式。

1、DNA甲基化
DNA甲基化是已知最早被發現的表觀遺傳學機制，也是基因表達調控的主要表觀遺傳修飾方式。DNA甲基化是指在DNA序列不改變的前提下，在DNA甲基化轉移酶的作用下，主要將特定位點的胞嘧啶脫氧核苷酸5′-端的胞嘧啶進行甲基化，使之轉化為5′-甲基胞嘧啶。
而且這種DNA的甲基化是可逆的，在DNA去甲基化酶的作用下，甲基化的DNA可以完成去甲基化過程。具體操作是使用亞硫酸氫鹽處理DNA，將未甲基化的胞嘧啶(C)轉化為尿嘧啶(U)，再通過高通量測序進行全基因組掃描，精準識別甲基化位點。



（甲基化影響表達）

2、組蛋白修飾
組蛋白是組成真核生物染色質的基本結構，因富含精氨酸和賴氨酸等堿性氨基酸而呈堿性，與酸性的DNA緊密結合。而組蛋白修飾是指在相關酶系統的催化下，組蛋白的某些氨基酸（主要是精氨酸或賴氨酸）上會發生乙酰化、甲基化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、類泛素化、ADP核糖基化等的修飾過程。
組蛋白的修飾會影響組蛋白和DNA的結合，從而改變染色質的結構狀態，使之疏松或者螺旋化；同時會影響某些蛋白質因子與染色質的結合，還可影響轉錄因子與特定DNA序列的結合，從而間接地調控基因的表達過程，引起細胞或個體的表型改變。
現在的主要研究手段是CUT&Tag和ChIP-seq，前者需要大量的細胞樣本，實驗復雜，時間長；后者操作簡便時間短，尤其適合少量珍貴樣本。
比如我們知道了某個轉錄因子，但不清楚它調控哪些基因，顯然先得找到與它結合的目標基因，這個時候則可以用ChIP-seq技術來捕獲這些數據了。



（組蛋白修飾）

3、染色質開放性與可及性
染色質可及性，也稱染色質開放性，它描述了染色質的物理壓縮程度，決定了轉錄因子等調控元件能否與DNA結合，從而直接關系到基因是否能夠被“打開”進行表達。簡單來說，染色質可及性就像是基因的“開關閥門”，開放區域意味著基因有被激活的潛力，而封閉區域則意味著基因沉默。
最經典的手段為ATAC-Seq（染色質轉座酶可及性測序），其過程是利用高活性 Tn5 轉座酶，優先插入到開放染色質區域，同時完成DNA的切割和測序接頭的添加。



（真核生物染色質可及性的動態變化）

Part.03
 應用與挑戰
在商業化的應用中，當前主要在疾病診療、藥物研發、農業與作物改良、發育生物學與再生醫學等。
體外診斷中腫瘤早篩或新生檢測已經比較成熟，比如通過血液檢測胃癌、結直腸癌等的特異性甲基化“指紋”。此外，治療方向的應用也開始出現，近些年國內有好幾家公司專研如miRNA或非編碼基因調控相關。
盡管表觀遺傳學應用前景廣闊，但也面臨一些挑戰。首先是表觀遺傳修飾具有動態性和細胞異質性，從海量數據中提取有生物學意義的信息非常困難；
其次未來的趨勢不再是孤立地看待某一種表觀遺傳標記，而是將其與基因組、轉錄組、蛋白質組等信息進行整合分析，以構建更完整的基因調控網絡圖譜。
最后在治療中發展較為遲緩，還是受限于基因調控的精準度、穩定性和個體差異問題，相信隨著更多難題的攻克，其發展潛力會進一步釋放。